ACTION ET MÉCANISME Le paracétamol est un dérivé du para-aminophénol, doté dune activité analgésique et antipyrétique. Effet analgésique. Son mécanisme daction nest pas entièrement élucidé, mais il semble principalement reposer sur linhibition centrale de la cyclooxygénase, notamment de la COX-2, entraînant une diminution de la synthèse des prostaglandines. Il exerce également un effet périphérique en bloquant la génération de linflux nerveux douloureux. Un autre effet périphérique possible est évoqué, impliquant linhibition de la synthèse des prostaglandines, lactivation du récepteur cannabinoïde CB1, la modulation des voies de signalisation sérotoninergiques ou opioïdes, linhibition de la synthèse de loxyde nitrique ou lhyperalgésie induite par la substance P. * Effet antipyrétique. Il agit sur le centre thermorégulateur hypothalamique, inhibant la synthèse des prostaglandines et les effets des pyrogènes endogènes, ce qui entraîne une vasodilatation périphérique, une augmentation du flux sanguin cutané et une augmentation de la transpiration, contribuant ainsi à la perte de chaleur. À dose égale, son pouvoir analgésique et antipyrétique est comparable à celui de lacide acétylsalicylique (AAS). Ses effets sont maximaux entre 1 et 3 heures après la prise et durent de 3 à 4 heures. Contrairement à laspirine et aux autres AINS, il ne présente pas dactivité anti-inflammatoire notable, sauf dans certaines affections non rhumatismales, bien que cet effet soit mineur. Un avantage par rapport aux AINS est quil non seulement ne freine pas la synthèse des prostaglandines dans lestomac, mais semble même laugmenter, évitant ainsi les effets indésirables gastro-intestinaux. De même, il est dépourvu deffet antiplaquettaire. AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX - Bien quil ne réduise pas significativement linflammation, des effets très positifs ont été obtenus dans les cas darthrite du genou, probablement grâce à son effet analgésique. - Surveillance: * Fonction rénale et numération sanguine chez les patients traités pendant des périodes prolongées. * Fonction hépatique initiale et périodique chez les patients à haut risque dhépatotoxicité. AÎNÉS Une diminution de lélimination a été observée chez les patients âgés. Certains fabricants recommandent de réduire la dose de 25 % par rapport aux adultes plus jeunes, tandis que dautres estiment que cette précaution nest pas nécessaire. CONSEILS AUX PATIENTS Il peut être pris avec ou sans nourriture. La prise à jeun accélère les effets analgésiques, mais nen augmente pas lintensité. Ne pas dépasser la dose recommandée ni utiliser ce médicament pendant plus de 10 jours sans avis médical. Interrompre le traitement dès la disparition des symptômes. - Consultez votre médecin et/ou votre pharmacien si la douleur persiste après 5 à 10 jours de traitement (3 à 5 jours chez les enfants ; 2 jours en cas de mal de gorge), si la fièvre dure plus de 3 jours, ou si les symptômes saggravent ou que de nouveaux apparaissent. - Les patients qui consomment régulièrement des quantités importantes dalcool (3 verres ou plus par jour) doivent limiter leurs doses de paracétamol pour éviter des lésions hépatiques. En cas de surdosage, consultez un médecin et/ou un pharmacien, même en labsence de symptômes. CONTRE-INDICATIONS - [ALLERGIE AU PARACÉTAMOL] ou à tout autre composant du médicament. - Maladie hépatique grave et active. GROSSESSE Sécurité animale : Concernant libuprofène, aucun effet tératogène na été constaté, mais des lésions fœtales importantes ont été observées dans certains cas, ainsi que des complications à laccouchement. Sécurité chez lhumain : Aucune étude adéquate et bien contrôlée na été menée chez lhumain. Lutilisation de Dolostop Plus est déconseillée pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse. Son utilisation est contre-indiquée pendant le troisième trimestre. Ibuprofène : L’inhibition de la synthèse des prostaglandines fœtales au cours des deux premiers trimestres de la grossesse a été associée à un risque accru de fausse couche, de malformations cardiaques (jusqu’à 1,5 % supérieur à celui observé avec un placebo) et de gastroschisis. Ce risque semble augmenter avec les doses élevées et la durée du traitement. De plus, une utilisation chronique durant le troisième trimestre pourrait théoriquement entraîner une fermeture prématurée du canal artériel fœtal et une insuffisance rénale fœtale, avec un risque doligohydramnios. Par ailleurs, en raison de ses effets antiplaquettaires, le temps de saignement pourrait être prolongé, ce qui pourrait affecter le fœtus et augmenter les risques lors de laccouchement. Un autre effet possible est la réduction, voire la suppression complète, des contractions utérines, provoquant un travail anormalement long et une prolongation non physiologique de la grossesse. On ignore si ladministration occasionnelle dun AINS peut présenter un risque pour le fœtus. Lutilisation dibuprofène pendant les deux premiers trimestres de la grossesse nest acceptable que si, en labsence dalternatives thérapeutiques plus sûres, les bénéfices lemportent sur les risques potentiels. Si son utilisation est indispensable, elle doit se faire à la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible. Lutilisation dun AINS au cours du troisième trimestre est contre-indiquée. * Paracétamol : Le paracétamol traverse la barrière placentaire. Plusieurs études de cohorte ont évalué linnocuité du paracétamol oral chez la femme enceinte. Ces études nont pas mis en évidence de risque accru de malformations congénitales, de cardiopathies ou de fausse couche. Cependant, certaines données suggèrent que son utilisation au cours des deux derniers trimestres de grossesse pourrait être associée à un risque accru de respiration sifflante chez lenfant durant sa première année. Quelques cas isolés deffets indésirables graves ont été observés chez des enfants nés de mères ayant reçu du paracétamol pendant leur grossesse, notamment une anémie sévère, une hépatotoxicité et une néphrotoxicité (ces deux dernières ayant été fatales). Cependant, ces symptômes semblaient être dus à un surdosage maternel. Le paracétamol par voie orale, aux doses recommandées et pris au besoin, est considéré comme un analgésique/antipyrétique sûr pendant la grossesse. Il a été utilisé juste avant laccouchement chez les femmes présentant une fièvre secondaire à une chorioamniotite, avec une amélioration significative de létat du fœtus et du nouveau-né après normalisation de la température maternelle. Cependant, son utilisation à fortes doses ou pendant une période prolongée peut être associée à une hépatotoxicité fœtale. À linverse, en raison du manque de données sur son innocuité et son efficacité chez la femme enceinte, il est recommandé déviter son utilisation par voie parentérale, sauf si les bénéfices attendus lemportent sur les risques possibles. Effets sur la fertilité : Chez l’animal, des études ont montré qu’à fortes doses, le paracétamol entraînait une atrophie testiculaire et une diminution de la spermatogenèse. On ignore si ces résultats sont transposables à l’homme. Concernant l’ibuprofène, aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme. PHARMACOCINÉTIQUE Voie orale, parentérale, rectale : - Absorption : la concentration thérapeutique est denviron 10 mcg/ml. INDICATIONS - [DOULEUR]. Traitement symptomatique des douleurs légères à modérées, telles que : * [MAL DE TÊTE]. * [MAL DE DENTS]. * [DYSMENORRHÉE]. * [DOULEURS MUSCULO-SQUELETTIQUES] telles que [CONTRACTURE MUSCULAIRE], [TORTICOLLIS], [LUMBALGIE], [OSTÉOARTHRITE] ou [ARTHRITE RHUMATODÈNE]. * [NEURALGIE] comme [SCIATIQUE]. * Mal de gorge. * Douleurs postopératoires ou post-partum. - [FIÈVRE]. Traitement symptomatique des états fébriles. INTERACTIONS En général, les interactions avec le paracétamol ne devraient pas être graves compte tenu de son utilisation occasionnelle. Des interactions cliniquement significatives ne sont attendues que chez les patients traités par fortes doses, notamment en présence dautres facteurs de risque dhépatotoxicité, ou lors de traitements prolongés. Les AINS. Le paracétamol est fréquemment utilisé en association avec dautres analgésiques, comme libuprofène, pour traiter la fièvre chez lenfant. Toutefois, il convient de noter que son administration concomitante avec des AINS ou des salicylates à fortes doses et pendant une période prolongée peut augmenter le risque datteinte rénale. Il est donc recommandé de ne pas dépasser les doses recommandées et de limiter le traitement combiné au strict minimum nécessaire. - Anticoagulants oraux. Contrairement aux AINS et à lacide acétylsalicylique, le paracétamol na pas dactivité antiplaquettaire et naffecte pas la coagulation sanguine en tant que telle, cest pourquoi il est utilisé comme analgésique de choix chez les patients traités par anticoagulants oraux. Toutefois, en cas de traitement prolongé et de doses élevées, mais sans atteindre des niveaux toxiques, un léger effet hépatotoxique pourrait survenir, caractérisé par une diminution de la production de facteurs de coagulation hépatiques, ce qui pourrait augmenter lINR de ces patients, avec un risque dhémorragie. Par conséquent, la surveillance de ce paramètre est recommandée chez ces patients traités par de fortes doses. Le risque semble négligeable en cas de traitement unique ou de traitements prolongés à des doses inférieures à 2 g/24 h. Busulfan. Risque de toxicité liée au busulfan, car le paracétamol diminue les taux de glutathion, substance à laquelle le busulfan se conjugue lors de son élimination. Il est recommandé déviter la prise de paracétamol, ou den limiter lexposition si cela est impossible, pendant 72 heures avant et pendant le traitement par busulfan. Chloramphénicol. Le paracétamol peut favoriser laccumulation de chloramphénicol en diminuant son métabolisme hépatique, avec un risque de toxicité hématologique. Une surveillance du patient est recommandée. Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique, comme les anticholinergiques ou lexénatide, peuvent ralentir labsorption du paracétamol et son délai daction, plutôt que son intensité. Médicaments hépatotoxiques. Le paracétamol, à fortes doses, a un effet hépatotoxique. Il est recommandé déviter son administration concomitante avec dautres médicaments hépatotoxiques, ainsi quavec de lalcool. Les inducteurs enzymatiques (contraceptifs oraux œstrogéniques, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) peuvent interagir avec le paracétamol. Ce dernier étant partiellement métabolisé par le cytochrome P450, ses concentrations plasmatiques et son efficacité thérapeutique pourraient être réduites en cas dadministration concomitante dun inducteur puissant du système microsomique hépatique. De plus, en cas de surdosage de paracétamol, linducteur pourrait aggraver lhépatotoxicité en augmentant la production de métabolites toxiques par ce système enzymatique. - Inhibiteurs enzymatiques (imatinib, isoniazide, propranolol). Une augmentation des concentrations plasmatiques de paracétamol a été rapportée avec les médicaments qui inhibent son métabolisme. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (didanosine, zidovudine) peuvent potentialiser la toxicité hématologique de la zidovudine. Inversement, la didanosine et la zidovudine peuvent augmenter le risque dhépatotoxicité induite par le paracétamol. - Lamotrigine. Le paracétamol peut accélérer le métabolisme de la lamotrigine et en réduire les effets thérapeutiques. Résines échangeuses dions (cholestyramine, colestipol). Diminution possible de labsorption du paracétamol. Espacer les prises dune heure. Les études nont révélé aucune interaction pharmacocinétique significative avec ladéfovir, lamantadine, les antihistaminiques H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, largatroban, la chloroquine, lérythromycine, le lithium, le méthotrexate, loseltamivir, le sucralfate, le telmisartan ou le zolmitriptan. Aucune interaction na été observée avec les alpha-1-bloquants (doxazosine, térazosine), le furosémide, le létrozole ou le zanamivir. Le paracétamol réduit légèrement lexcrétion urinaire du diazépam, bien que les concentrations plasmatiques restent inchangées. Le paracétamol naffecte pas limmunogénicité des vaccins contre la grippe et pourrait atténuer les symptômes des réactions indésirables à ces vaccins. LACTATION Le paracétamol est excrété en faibles quantités dans le lait maternel, atteignant des concentrations de 10 à 15 µg/ml (similaires aux concentrations plasmatiques) 1 à 2 heures après la prise orale dune dose de 650 mg. Lexposition du nourrisson est estimée à 1 à 2 % de la dose maternelle. Le paracétamol et ses métabolites nont pas été retrouvés dans les urines du nourrisson et aucun effet indésirable na été rapporté chez ce dernier, à lexception dun cas déruption maculopapuleuse, qui a disparu sans séquelles après larrêt du paracétamol par la mère. LAcadémie américaine de pédiatrie et lOrganisation mondiale de la santé considèrent le paracétamol comme compatible avec lallaitement maternel. ENFANTS Le paracétamol est un médicament analgésique et antipyrétique couramment utilisé chez lenfant, y compris le nourrisson. Toutefois, par mesure de précaution, son utilisation chez les enfants de moins de 3 ans doit se faire sous surveillance médicale et être limitée au strict minimum. En raison du risque dintoxication grave, voire mortelle, une surveillance étroite de la posologie chez lenfant est recommandée, en évitant tout dépassement des doses recommandées. Il convient donc dutiliser une présentation adaptée afin de permettre un dosage précis en fonction du poids de lenfant. Il est conseillé de consulter la posologie des différentes présentations pour obtenir plus dinformations sur leur utilisation chez lenfant. DIRECTIVES POUR UNE BONNE ADMINISTRATION Le paracétamol peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, sa prise à jeun accélère son action, sans toutefois en augmenter lintensité. Si un effet plus rapide est souhaité, il est recommandé de le prendre à jeun. POSOLOGIE - Adultes, voie orale : 500-1000 mg/4-6 h. Dose maximale 4 g/24 h. - Enfants à partir de 11 ans : 500 mg/4 h, jusquà un maximum de 2,5 g/24 h. Le traitement sera interrompu dès la disparition des symptômes. Si la douleur persiste (généralement 5 à 10 jours pour les adultes et la moitié de ce temps pour les enfants ; 2 jours pour un mal de gorge) ou si la fièvre (généralement 3 jours), saggrave ou si dautres symptômes apparaissent, vous devriez consulter votre médecin. POSOLOGIE EN CAS DINSUFFISANCE HÉPATIQUE À utiliser uniquement sous surveillance médicale, avec évaluation de la fonction hépatique au début du traitement et périodiquement tout au long de celui-ci. Il est recommandé d’éviter les doses supérieures à 2 g/24 h (voie orale) ou 3 g (voie IV), avec un intervalle minimum d’au moins 8 h. POSOLOGIE EN CAS DINSUFFISANCE RÉNALE Voie orale : - CLcr 50-90 ml/min : aucun ajustement de dosage requis. - CLcr 10-50 ml/min : 500 mg/6 h. - CLcr < 10 ml/min : 500 mg/8 h. PRÉCAUTIONS [INSUFFISANCE RÉNALE]. Les patients traités par de fortes doses pendant une période prolongée peuvent présenter des effets indésirables rénaux ; une surveillance de la fonction rénale est donc recommandée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), les prises doivent être espacées d’au moins 8 heures. L’utilisation occasionnelle ne devrait pas poser de problème particulier. [HÉPATOTOXICITÉ]. Lors du métabolisme hépatique du paracétamol, des composés hépatotoxiques tels que la N-acétylbenzoquinone imine sont générés. Ce composé est produit en faibles quantités par le métabolisme du cytochrome P450, une voie mineure pour le paracétamol. Cependant, à fortes doses de paracétamol, la saturation des voies principales (glucuronidation et sulfoconjugaison) peut survenir, augmentant ainsi le rôle de ce cytochrome et la production de benzoquinone qui en résulte. Cette substance est rapidement détoxifiée avec une consommation réduite de glutathion, se transformant en cystéine et en acide mercapturique, qui sont éliminés dans lurine. Si la production de benzoquinone est excessive, une déplétion en glutathion se produit dans lhépatocyte, entraînant des lésions cellulaires pouvant conduire à une toxicité potentiellement mortelle. Cette hépatotoxicité est une réaction indésirable retardée ; les symptômes apparaissent généralement 2 jours après le surdosage et atteignent leur maximum entre 4 et 6 jours. De manière générale, lautomédication doit être limitée et le paracétamol ne doit pas être utilisé pendant plus de 10 jours sans avis médical, et seulement tant que persistent les symptômes qui ont motivé son utilisation. De même, il est déconseillé de dépasser les doses journalières recommandées de 4 g chez ladulte et de 60 mg/kg chez lenfant. En raison de ses effets hépatotoxiques, et compte tenu de ses indications et de lalternative dautres analgésiques et antipyrétiques, il est généralement recommandé déviter son utilisation chez les patients atteints dune maladie du foie, notamment [INSUFFISANCE HÉPATIQUE], [HÉPATITE] ou [CIRRHOSE HÉPATIQUE], ainsi que chez les patients présentant dautres risques de lésions hépatiques, tels que [ALCOOLISME CHRONIQUE], [HYPOVOLÉMIE], [DÉSHYDRATATION] ou [MALNUTRITION] avec de faibles niveaux de glutathion, ou traités par dautres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients pour lesquels cela nest pas possible, son utilisation est suggérée sous surveillance médicale, après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Il est recommandé dévaluer la fonction hépatique chez ces patients au début du traitement et périodiquement pendant toute sa durée. De même, les doses maximales utilisées ne doivent pas dépasser 2 g/24 h (voie orale) ou 3 g/24 h (voie intraveineuse). Allergie aux salicylates : Les patients allergiques à l’acide acétylsalicylique ne présentent généralement pas de réactions d’hypersensibilité croisée avec le paracétamol. Cependant, des cas de bronchospasme léger ont été rapportés chez des patients allergiques à l’acide acétylsalicylique traités par paracétamol. - [DYSCRAISIES SANGUINES]. Le paracétamol a été associé à des troubles hématologiques tels que [LEUCOPÉNIE], agranulocytose ou [NEUTROPÉNIE]. En cas de traitement prolongé, des analyses sanguines régulières peuvent être nécessaires. - Évaluation de la fonction pancréatique. Le paracétamol peut interférer avec le test au bentiromide car il est métabolisé en arylamine, ce qui entraîne une augmentation erronée de lacide para-aminobenzoïque. Il est recommandé dinterrompre le traitement par paracétamol au moins trois jours avant le test. PRÉCAUTIONS RELATIVES AUX EXCIPIENTS Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au lactose ou au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. EFFETS INDÉSIRABLES Le paracétamol est généralement bien toléré et les effets indésirables sont rares. Les effets indésirables sont décrits en fonction de chaque intervalle de fréquence, étant considérés comme très fréquents (>10%), fréquents (1-10%), peu fréquents (0,1-1%), rares (0,01-0,1%), très rares (<0,01%) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). EFFETS INDÉSIRABLES LIÉS AUX EXCIPIENTS Ce médicament contient du lactose, qui peut contenir des protéines de lait. Il peut provoquer des réactions dhypersensibilité chez les personnes allergiques aux protéines de lait de vache. SURDOSE Symptômes : Le paracétamol peut provoquer une intoxication très grave, voire mortelle. Une dose unique de 6 g chez l’adulte ou de 100 mg/kg chez l’enfant peut entraîner une toxicité. Les doses supérieures à 20-25 g sont potentiellement mortelles. L’administration chronique de doses supérieures à 4 g/24 h peut induire une hépatotoxicité transitoire. Cependant, les patients traités par d’autres médicaments hépatotoxiques, des inducteurs enzymatiques ou souffrant d’alcoolisme chronique peuvent être plus sensibles à ses effets toxiques, nécessitant alors des doses plus faibles pour provoquer une toxicité. Une hépatotoxicité peut survenir à des concentrations plasmatiques de paracétamol supérieures à 120 mcg/ml à 4 h et à 30 mcg/ml à 12 h. Des concentrations de 300 mcg/ml à 4 h de surdosage ont été associées à une hépatotoxicité chez 90 % des patients. Le surdosage de paracétamol suit quatre stades cliniques caractéristiques : Phase I : elle apparaît quelques heures après le surdosage et dure jusqu’à 24 heures. Elle se manifeste par un malaise général, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, une pâleur, une transpiration excessive et une anorexie. La fonction hépatique et les paramètres hépatiques sont normaux. Phase II : survient 24 à 36 heures après le surdosage. Des symptômes d’atteinte hépatique apparaissent, tels que des douleurs abdominales dans l’hypochondre droit et une augmentation des taux de transaminases et de bilirubine, ainsi que du temps de prothrombine. Phase III : Elle survient 72 à 96 heures après le surdosage et coïncide avec le pic d’hépatotoxicité. Les taux de transaminases peuvent atteindre 10 000 U/L, voire plus, accompagnés d’une augmentation de la bilirubine, du glucose, du lactate et du phosphate, ainsi que d’une allongement du temps de prothrombine. Le patient peut présenter une encéphalopathie et un coma. Des cas de nécrose tubulaire rénale et d’atteinte myocardique ont également été rapportés. Le décès peut survenir suite à une insuffisance hépatique fulminante avec nécrose hépatique. Phase IV : survient 7 à 8 jours après le surdosage. Elle correspond à la guérison des patients ayant survécu à la phase précédente. Le risque dintoxication grave au paracétamol dépend de la voie dadministration et des conditions dutilisation. Ainsi, une intoxication grave est peu probable en cas de surdosage avec des suppositoires (bien que possible en cas dingestion, ce qui est rare), ou avec les formes injectables (du fait de leur utilisation en milieu hospitalier sous surveillance médicale, même si des intoxications graves sont survenues suite à une confusion concernant la dose de paracétamol ou le volume de la solution injectable). Cependant, ce risque ne peut être totalement exclu. Traitement : En cas de surdosage oral, et de préférence dans les 4 heures suivant lingestion, une aspiration et un lavage gastriques seront effectués, ainsi que ladministration de charbon activé, réduisant labsorption du paracétamol. La N-acétylcystéine est lantidote spécifique en cas de surdosage de paracétamol. Elle peut être administrée par voie orale chez ladulte et par voie parentérale chez ladulte et lenfant. - Voie IV : la dose à administrer est de 300 mg/kg, sur une période de 20 à 15 minutes, selon le schéma suivant : * Adultes : initialement 150 mg/kg (équivalent à 0,75 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) par injection IV lente ou dilué dans 200 ml de solution de glucose à 5 %, sur 15 min. Ensuite, 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, pH 6,5) dilués dans 500 ml de solution de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 4 h. Enfin, 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, avec un pH de 6,5) dilués dans 1 000 ml de sérum de glucose à 5 % sous forme de perfusion IV pendant 16 h. * Enfants : le même protocole sera administré, mais le volume des solutions pour perfusion sera adapté à l’âge et au poids de l’enfant afin d’éviter une congestion vasculaire pulmonaire. Lefficacité du traitement parentéral par la N-acétylcystéine est maximale lorsquil est administré dans les 8 heures suivant le surdosage, diminuant progressivement par la suite jusquà devenir inefficace au bout de 15 heures. L’administration de N-acétylcystéine peut être interrompue lorsque les concentrations plasmatiques de paracétamol sont inférieures à 200 mcg/ml. Administration orale (adultes uniquement) : Dose initiale de 140 mg/kg, suivie de 17 doses de 70 mg/kg toutes les 4 heures. La dose doit être diluée dans de l’eau, du cola, du jus d’orange ou de raisin à une concentration finale de 5 %, car elle a un goût désagréable et peut provoquer une irritation ou une sclérose. En cas de vomissements dans l’heure qui suit la prise, la dose doit être renouvelée. Si nécessaire, il sera administré dilué dans de leau par une sonde duodénale. Si le patient présente des symptômes dhépatotoxicité, la fonction hépatique doit être surveillée toutes les 24 heures.