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ACTION ET MÉCANISME - Le paracétamol est un dérivé du para-aminophénol, doté dune activité analgésique et antipyrétique. * Effet analgésique. Son mécanisme daction nest pas entièrement élucidé, mais il semble principalement médié par linhibition de la cyclooxygénase centrale, en particulier de la COX-2, diminuant ainsi la synthèse des prostaglandines. Il exerce également un certain effet périphérique en bloquant la génération de linflux nerveux douloureux. Un possible effet périphérique est également suggéré par linhibition de la synthèse des prostaglandines, lactivation du récepteur cannabinoïde CB1, la modulation des voies de signalisation sérotoninergiques ou opiacées, linhibition de la synthèse du monoxyde dazote ou lhyperalgésie induite par la substance P. * Effet antipyrétique. Il agit sur le centre de thermorégulation hypothalamique, inhibant la synthèse des prostaglandines et les effets des pyrogènes endogènes. Cela entraîne une vasodilatation périphérique, une augmentation du flux sanguin cutané et une augmentation de la transpiration, contribuant ainsi à la perte de chaleur. À dose égale, son pouvoir analgésique et antipyrétique est considéré comme similaire à celui de lacide acétylsalicylique (AAS). Ses effets sont maximaux après 1 à 3 heures et durent 3 à 4 heures. Contrairement à lAAS et aux autres AINS, il ne possède pas dactivité anti-inflammatoire notable, sauf dans certaines pathologies non rhumatismales, bien que celle-ci ne soit pas significative. Son avantage par rapport aux AINS est que non seulement il ninhibe pas la synthèse des prostaglandines gastriques, mais quil semble même laugmenter, sans provoquer deffets secondaires gastro-intestinaux. Il est également dépourvu deffets antiplaquettaires. MISES EN GARDE SPÉCIALES - Bien quil ne réduise pas significativement linflammation, des effets très positifs ont été obtenus dans les processus arthritiques du genou, probablement en raison de son effet analgésique. - Surveillance: * Fonction rénale et numération sanguine chez les patients traités pendant des périodes prolongées. * Fonction hépatique de base et périodique chez les patients à haut risque dhépatotoxicité. PERSONNES ÂGÉES Une élimination réduite a été signalée chez les patients âgés. Certains fabricants recommandent de réduire la dose de 25 % par rapport aux jeunes adultes, mais dautres ne considèrent pas cette précaution nécessaire. CONSEILS AUX PATIENTS - Il peut être pris avec ou sans nourriture. La prise à jeun accélère les effets analgésiques, mais pas leur intensité. - Ne pas dépasser les doses recommandées ni utiliser pendant plus de 10 jours sans avis médical. Arrêter le traitement dès la disparition des symptômes. - Consultez votre médecin et/ou votre pharmacien si la douleur persiste après 5 à 10 jours de traitement (3 à 5 jours chez lenfant ; 2 jours en cas de douleur pharyngée), si la fièvre dure plus de 3 jours, ou si les symptômes saggravent ou si de nouveaux apparaissent. - Les patients qui consomment régulièrement des quantités importantes d’alcool (3 verres ou plus par jour) doivent limiter leurs doses de paracétamol pour prévenir les lésions hépatiques. - En cas de surdosage, consulter un médecin et/ou un pharmacien, même si aucun symptôme napparaît. CONTRE-INDICATIONS - [ALLERGIE AU PARACÉTAMOL] ou à tout autre composant du médicament. - Maladie hépatique grave et active. GROSSESSE Sécurité animale : Aucun effet tératogène n’a été enregistré dans les études animales. Sécurité humaine : De nombreuses données chez la femme enceinte nindiquent aucune toxicité fœtale/néonatale ni malformation congénitale. Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero nont pas donné de résultats concluants. Le paracétamol traverse la barrière placentaire. Plusieurs études de cohorte ont été menées sur la sécurité du paracétamol oral chez les femmes enceintes. Ces études nont pas montré de risque accru de malformations congénitales, de malformations cardiaques ou de fausse couche. Il existe des preuves que son utilisation au cours des deux derniers trimestres pourrait être associée à un risque accru de respiration sifflante au cours de la première année de vie. Des cas isolés deffets indésirables graves ont été observés chez des enfants de mères ayant reçu du paracétamol pendant leur grossesse, notamment une anémie sévère, une hépatotoxicité et une néphrotoxicité (ces deux dernières étant mortelles). Cependant, ces symptômes semblaient être dus à un surdosage maternel. Le paracétamol oral, aux doses recommandées et utilisé de manière appropriée, est considéré comme un analgésique/antipyrétique sûr pendant la grossesse. Il a été utilisé juste avant laccouchement chez des femmes présentant une fièvre secondaire à une chorioamnionite, avec une amélioration significative de létat du fœtus et du nouveau-né observée après normalisation de la température maternelle. Cependant, son utilisation à fortes doses ou sur des périodes prolongées pourrait être associée à une hépatotoxicité fœtale. Cependant, en raison du manque de données de sécurité et d’efficacité chez les femmes enceintes, il est recommandé d’éviter l’utilisation parentérale, à moins que les bénéfices attendus ne l’emportent sur les risques potentiels. Effets sur la fertilité : Lors détudes animales, le paracétamol a provoqué une atrophie testiculaire et une diminution de la spermatogenèse à fortes doses. On ignore si ces données sont extrapolables à lhumain. PHARMACOCINÉTIQUE - Absorption : la cp thérapeutique est denviron 10 mcg/ml. INDICATIONS - Traitement symptomatique des douleurs légères à modérées, telles que [MAL DE TÊTE], [MAL DE DENTS], [DYSMENORRHÉE], [CONTRACTURE MUSCULAIRE] telle que [TORTICOLIS MUSCULAIRE], [LOMBALGIE], [ARTHRITE] ou [ARTHRITE RHUMATOÏDE], [NÉVRALGIE] telle que [SCIATIQUE], mal de gorge, [DOULEURS POSTOPÉRATOIRES] ou post-partum. - Traitement symptomatique de la [FIÈVRE]. INTERACTIONS En général, les interactions avec le paracétamol ne devraient pas être graves en raison de son utilisation occasionnelle. Elles ne devraient être cliniquement significatives que chez les patients traités à fortes doses, en particulier ceux présentant dautres facteurs de risque dhépatotoxicité ou ceux recevant un traitement au long cours. - AINS. Le paracétamol est couramment utilisé en association avec dautres analgésiques, comme libuprofène, pour traiter la fièvre chez lenfant. Cependant, il convient de noter que son administration en association avec des AINS ou des salicylates à fortes doses et pendant des périodes prolongées pourrait augmenter le risque de lésions rénales. Il est donc recommandé de ne pas dépasser les doses recommandées et de limiter le traitement combiné au minimum nécessaire. - Anticoagulants oraux. Contrairement aux AINS et à laspirine, le paracétamol na pas dactivité antiplaquettaire et naffecte pas la coagulation sanguine en soi. Cest pourquoi il est utilisé comme analgésique de choix chez les patients traités par anticoagulants oraux. Cependant, en cas de traitement prolongé à fortes doses, mais natteignant pas de doses toxiques, un léger effet hépatotoxique pourrait survenir, caractérisé par une diminution de la production de facteurs de coagulation hépatique, ce qui pourrait augmenter lINR chez ces patients, avec un risque de saignement. Par conséquent, la surveillance de ce paramètre est recommandée chez ces patients traités à fortes doses. Le risque apparaît négligeable en cas de traitement à dose unique ou de traitement au long cours à des doses < 2 g/24 h. - Busulfan. Risque de toxicité du busulfan, car le paracétamol réduit les taux de glutathion, la substance avec laquelle le busulfan est conjugué lors de son élimination. Il est recommandé déviter ladministration de paracétamol, ou de limiter lexposition si cela nest pas possible, dans les 72 heures précédant et pendant le traitement par busulfan. - Chloramphénicol. Le paracétamol peut favoriser laccumulation du chloramphénicol en diminuant son métabolisme hépatique, avec un risque de toxicité hématologique. Une surveillance du patient est recommandée. - Médicaments retardant la vidange gastrique, comme les anticholinergiques ou lexénatide. Ce retard pourrait ralentir labsorption du paracétamol et le début de son effet, plutôt que son intensité. Médicaments hépatotoxiques. Le paracétamol à fortes doses a un effet hépatotoxique. Il est recommandé déviter ladministration concomitante dautres médicaments hépatotoxiques, ainsi que dalcool. - Inducteurs enzymatiques (contraceptifs oraux contenant des œstrogènes, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine). Le paracétamol est partiellement métabolisé par le cytochrome P450 ; ses concentrations plasmatiques et ses effets thérapeutiques peuvent donc être réduits en cas dadministration concomitante avec un médicament inducteur puissant du système microsomal hépatique. De plus, en cas de surdosage en paracétamol, linducteur peut augmenter la toxicité hépatique en raison de la production accrue de métabolites toxiques générés par ce système enzymatique. - Inhibiteurs enzymatiques (imatinib, isoniazide, propranolol). Des augmentations des concentrations plasmatiques de paracétamol ont été rapportées avec des médicaments inhibant son métabolisme. - Inhibiteurs de la transcriptase inverse (didanosine, zidovudine). Le paracétamol peut potentialiser la toxicité hématologique de la zidovudine. De plus, la didanosine et la zidovudine peuvent toutes deux favoriser lhépatotoxicité induite par le paracétamol. - Lamotrigine. Le paracétamol peut augmenter le métabolisme de la lamotrigine, réduisant ainsi ses effets thérapeutiques. - Résines échangeuses dions (cholestyramine, colestipol). Diminution possible de labsorption du paracétamol. Respecter un intervalle dune heure entre les administrations. Les études nont montré aucune interaction pharmacocinétique significative avec ladéfovir, lamantadine, les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, largatroban, la chloroquine, lérythromycine, le lithium, le méthotrexate, loseltamivir, le sucralfate, le telmisartan ou le zolmitriptan. Aucune interaction, quelle quelle soit, na été observée avec les alpha-1-bloquants (doxazosine, térazosine), le furosémide, le létrozole ou le zanamivir. Le paracétamol réduit légèrement l’excrétion urinaire du diazépam, bien que les taux plasmatiques restent inchangés. Le paracétamol n’affecte pas l’immunogénicité des vaccins contre la grippe et peut réduire les symptômes des réactions indésirables à ces vaccins. LACTATION Le paracétamol est excrété en faibles quantités dans le lait maternel, avec des concentrations de 10 à 15 µg/ml (similaire à la concentration plasmatique) atteintes 1 à 2 heures après une dose orale de 650 mg. Lexposition du nourrisson est estimée à 1 à 2 % de la dose maternelle. Le paracétamol et ses métabolites nont pas été retrouvés dans les urines du nourrisson, et aucun effet indésirable na été signalé chez ce dernier, à lexception dun cas déruption maculopapuleuse, qui a disparu sans séquelles à larrêt du paracétamol par la mère. ENFANTS Le paracétamol est un médicament analgésique et antipyrétique couramment utilisé chez les enfants, y compris les tout-petits. Cependant, par mesure de précaution générale, son utilisation chez les enfants de moins de 3 ans doit se faire sous surveillance médicale et être limitée au strict minimum. En raison du risque dintoxication grave, potentiellement mortelle, il est recommandé de surveiller étroitement la posologie chez lenfant, en évitant les doses supérieures à celles recommandées. Par conséquent, il convient dutiliser une formulation adaptée pour permettre un dosage précis en fonction du poids de lenfant. Il est conseillé de consulter la posologie des différentes présentations pour plus dinformations sur leur utilisation chez les enfants. RÈGLES POUR UNE ADMINISTRATION CORRECTE Le paracétamol peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, sa prise orale à jeun accélère ses effets, mais pas son intensité. Si un effet plus rapide est requis, il est recommandé de le prendre sans nourriture. POSOLOGIE - Adultes, voie orale : 325-650 mg/4-6 h. Dose maximale 3,9 g/24 h. - Enfants et adolescents de moins de 18 ans, par voie orale : * Enfants de 6 à 10 ans : 325 mg/4 à 6 h. Dose maximale 1625 mg/24 h. * Enfants de 11 ans et plus : 325 mg/4-6 h. Dose maximale 2,6 g/24 h. * Adolescents de 12 ans et plus : 650 mg/4-6 h. Dose maximale 3,25 g/24 h. Une fois les symptômes disparus, le traitement sera interrompu. Si la douleur persiste (généralement 5 à 10 jours pour les adultes et la moitié pour les enfants ; 2 jours pour les douleurs pharyngées) ou la fièvre (généralement 3 jours), laggravation ou lapparition dautres symptômes, vous devez consulter votre médecin. POSOLOGIE EN CAS DINSUFFISANCE HÉPATIQUE Utiliser uniquement sous surveillance médicale, en évaluant la fonction hépatique au début du traitement et périodiquement tout au long du traitement. Il est recommandé déviter les doses supérieures à 2 g/24 h (voie orale) ou 3 g (voie intraveineuse), avec un intervalle minimum dau moins 8 h. POSOLOGIE EN CAS DINSUFFISANCE RÉNALE « ADMINISTRATION ORALE » - CLcr 50-90 ml/min : aucun ajustement posologique nest nécessaire. - CLcr 10-50 ml/min : 500 mg/6 h. - CLcr < 10 ml/min : 500 mg/8 h. PRÉCAUTIONS - [INSUFFISANCE RÉNALE]. Les patients traités à fortes doses pendant de longues périodes peuvent présenter des effets indésirables rénaux ; une surveillance de la fonction rénale est donc recommandée. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale (CLcr < 10 ml/min) doivent espacer les doses dau moins 8 heures. Une utilisation occasionnelle ne devrait pas entraîner de problèmes particuliers. - [HÉPATOTOXICITÉ]. Lors du métabolisme hépatique du paracétamol, des composés hépatotoxiques tels que la N-acétyl-benzoquinone imine sont générés. Ce composé est produit en petites quantités par le métabolisme du cytochrome P450, une voie secondaire du paracétamol. Cependant, à fortes doses de paracétamol, une saturation des voies fondamentales (glucuronoconjugaison et sulfate) peut se produire, augmentant le rôle de ce cytochrome et la production consécutive de benzoquinone. Cette substance est rapidement détoxifiée avec une dépense réduite de glutathion, se transformant en cystéine et en acide mercapturique, et étant éliminée dans les urines. Si la production de benzoquinone est excessive, une déplétion du glutathion se produit dans lhépatocyte, entraînant des lésions cellulaires pouvant entraîner une toxicité potentiellement mortelle. Cette hépatotoxicité est un effet indésirable retardé ; les symptômes apparaissent généralement 2 jours après le surdosage et atteignent leur maximum après 4 à 6 jours. En général, lautomédication doit être limitée et le paracétamol ne doit pas être utilisé plus de 10 jours sans avis médical, et tant que les symptômes ayant motivé son utilisation persistent. De même, il est déconseillé de dépasser la dose quotidienne recommandée de 4 g pour les adultes ou de 60 mg/kg pour les enfants. En raison de ses effets hépatotoxiques, et compte tenu de ses indications et de lalternative dautres analgésiques et antipyrétiques, il est généralement recommandé déviter son utilisation chez les patients atteints dune maladie du foie, notamment [INSUFFISANCE HÉPATIQUE], [HÉPATITE] ou [CIRRHOSE DU FOIE], ainsi que chez les patients présentant dautres risques de lésions hépatiques, tels que [ALCOOLISME CHRONIQUE], [HYPOVOLÉMIE], [DÉSHYDRATATION] ou [MALNUTRITION] avec de faibles taux de glutathion, ou traités avec dautres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients pour lesquels cela nest pas possible, il est suggéré de lutiliser à la discrétion dun médecin, après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. Il est recommandé dévaluer la fonction hépatique chez ces patients au début du traitement et régulièrement pendant toute la durée du traitement. De même, les doses maximales à utiliser ne doivent pas dépasser 2 g/24 h (voie orale) ou 3 g/24 h (voie intraveineuse). - Allergie aux salicylates : Les patients allergiques à l’aspirine ne présentent généralement pas de réactions d’hypersensibilité croisée avec le paracétamol. Cependant, des cas de bronchospasme léger ont été rapportés chez des patients allergiques à l’aspirine traités par paracétamol. - [DYSCRASE SANGUINE]. Le paracétamol a été associé à des troubles hématologiques tels que la leucopénie, lagranulocytose ou la neutropénie. Des numérations sanguines périodiques peuvent être nécessaires en cas de traitement prolongé. - Détermination de la fonction pancréatique. Le paracétamol peut interférer avec le test au bentiromide car il est métabolisé en arylamine, ce qui entraîne une fausse augmentation du taux dacide para-aminobenzoïque. Il est recommandé dinterrompre le traitement par paracétamol au moins trois jours avant le test. EFFETS INDÉSIRABLES Le paracétamol est généralement bien toléré et les effets indésirables sont rares. Les effets indésirables sont décrits selon chaque intervalle de fréquence, en considérant comme très fréquents (> 10 %), fréquents (1-10 %), peu fréquents (0,1-1 %), rares (0,01-0,1 %), très rares (< 0,01 %) ou de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). SURDOSE Symptômes : Le paracétamol peut provoquer une intoxication très grave, potentiellement mortelle. L’intoxication peut débuter dès la prise d’une dose unique de 6 g chez l’adulte ou de 100 mg/kg chez l’enfant. Des doses supérieures à 20-25 g sont potentiellement mortelles. Des doses chroniques supérieures à 4 g/24 h peuvent entraîner une hépatotoxicité transitoire. Cependant, les patients traités par d’autres médicaments hépatotoxiques, des inducteurs enzymatiques ou souffrant d’alcoolisme chronique peuvent être plus sensibles à ses effets toxiques, nécessitant des doses plus faibles pour produire une toxicité. Une hépatotoxicité peut survenir à des taux de paracétamol Cp supérieurs à 120 mcg/ml à 4 h et 30 mcg/ml à 12 h. Des taux de 300 mcg/ml à 4 h après un surdosage ont été associés à une hépatotoxicité chez 90 % des patients. Le surdosage de paracétamol suit quatre stades cliniques caractéristiques : - Phase I : Apparaît quelques heures après le surdosage et jusquaux premières 24 heures. Elle se manifeste par un malaise général, des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, une pâleur, une transpiration excessive et une anorexie. La fonction hépatique et les paramètres hépatiques sont normaux. - Phase II : survient 24 à 36 heures après le surdosage. Des symptômes d’atteinte hépatique commencent à apparaître, tels que des douleurs abdominales dans le quadrant supérieur droit, une élévation des transaminases et de la bilirubine, ainsi qu’un allongement du temps de prothrombine. - Phase III : Elle survient 72 à 96 heures après le surdosage et coïncide avec le pic d’hépatotoxicité. Des élévations des transaminases allant jusqu’à 10 000 U/L ou plus, ainsi que des augmentations de la bilirubine, du glucose, du lactate et du phosphate, et un temps de prothrombine élevé peuvent survenir. Le patient peut présenter une encéphalopathie et un coma. Une nécrose tubulaire rénale et une atteinte myocardique ont également été rapportées occasionnellement. Le décès peut survenir par insuffisance hépatique fulminante avec nécrose hépatique. - Phase IV : survient 7 à 8 jours après le surdosage. Les patients ayant survécu à la phase précédente se rétablissent. Le risque dintoxication grave au paracétamol dépend de la voie dadministration et des conditions dutilisation. Ainsi, une intoxication grave nest pas à prévoir en cas de surdosage avec des suppositoires (elle peut survenir en cas dingestion, bien que ce soit rare), ni avec des injectables (en raison de leur utilisation en milieu hospitalier, sous surveillance médicale, bien que des intoxications graves aient été observées suite à un dosage incorrect de la quantité de paracétamol ou du volume de la solution injectable). Cependant, elle ne peut en aucun cas être exclue. Traitement : En cas de surdosage oral, et de préférence dans les 4 heures suivant lingestion, une aspiration et un lavage gastrique doivent être réalisés, ainsi quune administration de charbon actif, réduisant labsorption du paracétamol. La N-acétylcystéine est lantidote spécifique en cas de surdosage de paracétamol. Elle peut être utilisée par voie orale chez ladulte et par voie parentérale chez ladulte et lenfant. - Voie IV : la dose à administrer est de 300 mg/kg, sur une durée de 20 h 15 minutes, selon le schéma suivant : * Adultes : initialement 150 mg/kg (équivalent à 0,75 ml/kg de solution aqueuse à 20 %, pH 6,5) par voie IV lente ou dilué dans 200 ml de sérum glucosé à 5 %, pendant 15 min. Puis 50 mg/kg (0,25 ml/kg de solution aqueuse à 20%, de pH 6,5) dilués dans 500 ml de sérum glucosé à 5% sous forme de perfusion IV pendant 4 h. Enfin 100 mg/kg (0,50 ml/kg de solution aqueuse à 20%, à pH 6,5) dilués dans 1 000 ml de sérum glucosé à 5% sous forme de perfusion IV pendant 16 h. * Enfants : le même schéma sera administré, bien que le volume des solutions de perfusion sera ajusté à lâge et au poids de lenfant pour éviter une congestion vasculaire pulmonaire. Lefficacité du traitement parentéral par N-acétylcystéine est maximale lorsquil est administré dans les 8 heures suivant le surdosage, diminuant progressivement par la suite jusquà devenir inefficace au bout de 3 heures. Ladministration de N-acétylcystéine peut être interrompue lorsque les taux plasmatiques de paracétamol sont inférieurs à 200 mcg/ml. - Administration orale (adultes uniquement) : Initialement, 140 mg/kg, puis 17 doses de 70 mg/kg toutes les 4 heures. La dose doit être diluée dans de leau, des boissons à base de cola, du jus dorange ou de raisin jusquà une concentration finale de 5 %, car elle a un goût désagréable et peut provoquer une irritation ou une sclérose. En cas de vomissement dans lheure qui suit, la dose doit être répétée. Si nécessaire, il sera administré dilué dans de leau par une sonde duodénale. Si le patient présente des symptômes d’hépatotoxicité, la fonction hépatique doit être surveillée toutes les 24 heures.
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